Уровень, при котором не наблюдается вредного воздействия (NOAEL) в токсикологии

В руководстве FDA для промышленности NOAEL определяется как «Существует несколько определений NOAEL, но для выбора начальной дозы используется следующее: самый высокий уровень дозы, который не вызывает значительного увеличения побочных эффектов по сравнению с контрольной группой. В этом контексте следует учитывать биологически значимые побочные эффекты… при определении NOAEL».52 Для определения NOAEL используются три типа токсикологических исследований на животных. Это исследования, которые выявляют: 1. Явную токсичность, такую как поражения; 2. Биомаркеры, такие как уровни ферментов печени в сыворотке крови; и 3. Преувеличенные фармакодинамические эффекты. Знание NOAEL, определенного в токсикологических исследованиях на животных, может быть использовано для определения безопасной начальной дозы для людей. FDA указало, что данные, представленные в виде фармакокинетических показателей у человека, таких как AUC или Cmax, сами по себе, как правило, недостаточны для определения безопасной начальной дозы. sup 53 /sup В этой главе приведены примеры исследований NOAEL, в основном из фармакологических обзоров FDA для комбинации лумакафтор/ивакафтор. sup 54 /sup Примеры определения и интерпретации значений NOAEL также доступны в фармакологических обзорах FDA для лоркасерина (ожирение) NDA 022-529, тофацитиниба (ревматоидный артрит) NDA 203-214, апремиласта (псориатический артрит) NDA 205-437 и мацитентана (гипертония) NDA 204-410. Исследование комбинированного препарата лумакафтор/ивакафтор приводит примеры значений NOAEL, рассчитанных на основе различных токсикологических исследований на животных.55 В обзоре фармакологии FDA для комбинированного препарата лумакафтор/ивакафтор приводятся следующие понятия, относящиеся к значениям NOAEL: #noobservedeffectlevel