Действие разворачивается в Раккун-Сити, охваченном зомби-эпидемией из-за утечки Т-вируса корпорации Umbrella. Мы продолжаем историю Джилл Валентайн — бывшей участницы спецподразделения S.T.A.R.S.. Ей предстоит попытаться выбраться из города, а на её пути встанет Немезис — мутант, созданный Umbrella, который охотится за членами S.T.A.R.S.. В сюжете также появляется второй играбельный персонаж — наёмник Карлос Оливейра.